Vergleichende Genomik
Aus den Unterschieden lernen – molekulare Evolution durch den Vergleich mit unseren nächsten Verwandten verstehen.
Forschung
© Ines Hellmann
Wir interessieren uns vor allem für die Evolution der Genregulation. Dazu verbinden wir Untersuchungen zur Evolution cis-regulatorischer Sequenzen mit Analysen des Chromatinzustands, der Genexpression und der Dynamik von Genexpressionsnetzwerken. Ein großer Teil unserer Arbeit verfolgt einen vergleichenden Ansatz mit einem Schwerpunkt auf Menschen, Menschenaffen und Altweltaffen. Da evolutionäre Vergleiche zwischen nah verwandten Arten häufig präzise quantitative Methoden erfordern, entwickeln wir zudem computergestützte Werkzeuge für die Analyse von Bulk- und Einzelzell-Transkriptomdaten.
Forschungsschwerpunkte
Single-Cell-RNA-seq-Methoden sind inzwischen weit etabliert, und Verfahren für Clustering, Klassifikation und Pseudotime-Analysen werden zunehmend standardisiert. Die Ergebnisse sind jedoch meist qualitativer Natur, was quantitative Vergleiche zwischen Arten erschwert. Wir entwickeln und benchmarken Methoden, die eine quantitative, vergleichende Analyse von Single-Cell-Omics-Daten eng verwandter Primatenarten ermöglichen. Dabei betrachten wir die gesamte Analyse-Pipeline, einschließlich Demultiplexing, Hintergrundkorrektur, Mapping, Normalisierung sowie der Definition orthologer Merkmale und Zelltypen.
Während der genetische Code für die Übersetzung von mRNA in Proteine gut verstanden ist, ist deutlich weniger klar, wie Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen (TFBS) und die Aktivität cis-regulatorischer Elemente (CREs) die Genexpression steuern. Es zeigt sich zunehmend, dass der regulatorische Code sehr dynamisch ist und zahlreiche epistatische Interaktionen umfasst, die vermutlich Robustheit vermitteln, aber zugleich „developmental system drift“ ermöglichen. Dadurch kann derselbe molekulare Phänotyp, etwa ein bestimmtes Expressionsmuster, in verschiedenen Arten auf unterschiedliche Weise kodiert sein. Speziesübergreifende Vergleiche von CREs und Genaktivität sind daher ein wertvolles Werkzeug, um den regulatorischen Code besser zu verstehen. Für die Aufklärung dieser komplexen Zusammenhänge sind neue Large Language Models, die auf die Übersetzung von Sequenz in Funktion ausgerichtet sind, in Kombination mit interpretierbarer KI besonders vielversprechend.
Komplexere Phänotypen entstehen durch das Zusammenspiel vieler Gene. Um die Evolution solcher komplexen Phänotypen besser zu verstehen, untersuchen wir daher die Evolution von Genregulationsnetzwerken. Auch hier verfolgen wir einen vergleichenden Ansatz: Wir vergleichen erstens quantitativ die Topologie von Koexpressionsnetzwerken zwischen Arten und zweitens kausale regulatorische Beziehungen, indem wir Transkriptionsfaktoren in verschiedenen Spezies gezielt perturbieren. Für diese Experimente sind gut manipulierbare Zellsysteme entscheidend. Daher arbeiten wir mit induzierten pluripotenten Stammzellen und interessieren uns besonders für Pluripotenznetzwerke und die frühe Entwicklung.
Methoden
R Pakete von der AG Hellmann
© Ines Hellmann
- CroCoNet - ein Tool zum quantitativen Vergleich von Genregulationsnetzwerken zwischen Arten und zur Identifikation konservierter und divergierter Module.
- Cross-species gRNA-design shiny app - eine Shiny-App zur Auswahl von Transkriptionsfaktoren und zum gRNA-Design für Perturb-seq-Experimente über verschiedene Spezies hinweg.
- powsimR - Power-Analyse für Bulk- und Single-Cell-RNA-seq-Experimente.
- Benchmarking background noise - Benchmarking des Hintergrundrauschens in Single-Cell-RNA-seq-Daten.
- Cross-species analysis of single cell data - Speziesübergreifende Analyse von Single-Cell-Daten.
- zUMIs - eine schnelle und flexible Pipeline zur Verarbeitung von RNA-Sequenzierungsdaten mit UMIs.
Ausgewählte Publikationen
Térmeg, A., Storozhuk, V., Kliesmete, Z., Edenhofer, F. C., Geuder, J., Dietl, T., Vieth, B., Janssen, P., Richter, D., Bonev, B., & Hellmann, I. (2026). CroCoNet: a framework for the quantitative comparison of gene regulatory networks across species. In Genome Biology. https://doi.org/10.1186/s13059-026-04152-5
Jocher, J., Janssen, P., Vieth, B., Edenhofer, F. C., Dietl, T., Térmeg, A., Spurk, P., Geuder, J., Enard, W., & Hellmann, I. (2025). Identification and comparison of orthologous cell types from primate embryoid bodies shows limits of marker gene transferability. In eLife. https://doi.org/10.7554/elife.105398.1
Kliesmete, Z., Orchard, P., Lee, V. Y. K., Geuder, J., Krauß, S. M., Ohnuki, M., Jocher, J., Vieth, B., Enard, W., & Hellmann, I. (2024). Evidence for compensatory evolution within pleiotropic regulatory elements. Genome research, 34(10), 1528–1539. https://doi.org/10.1101/gr.279001.124
Janssen, P., Kliesmete, Z., Vieth, B., Adiconis, X., Simmons, S., Marshall, J., McCabe, C., Heyn, H., Levin, J. Z., Enard, W., & Hellmann, I. (2023). The effect of background noise and its removal on the analysis of single-cell expression data. Genome biology, 24(1), 140. https://doi.org/10.1186/s13059-023-02978-x
Kliesmete, Z., Wange, L. E., Vieth, B., Esgleas, M., Radmer, J., Hülsmann, M., Geuder, J., Richter, D., Ohnuki, M., Götz, M., Hellmann, I., & Enard, W. (2023). Regulatory and coding sequences of TRNP1 co-evolve with brain size and cortical folding in mammals. eLife, 12, e83593. https://doi.org/10.7554/eLife.83593
Vieth, B., Parekh, S., Ziegenhain, C., Enard, W., & Hellmann, I. (2019). A systematic evaluation of single cell RNA-seq analysis pipelines. Nature communications, 10(1), 4667. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12266-7
Parekh, S., Ziegenhain, C., Vieth, B., Enard, W., & Hellmann, I. (2018). zUMIs - A fast and flexible pipeline to process RNA sequencing data with UMIs. GigaScience, 7(6), giy059. https://doi.org/10.1093/gigascience/giy059
Vieth, B., Ziegenhain, C., Parekh, S., Enard, W., & Hellmann, I. (2017). powsimR: power analysis for bulk and single cell RNA-seq experiments. Bioinformatics (Oxford, England), 33(21), 3486–3488. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx435
Parekh, S., Ziegenhain, C., Vieth, B., Enard, W., & Hellmann, I. (2016). The impact of amplification on differential expression analyses by RNA-seq. Scientific reports, 6, 25533. https://doi.org/10.1038/srep25533
Personen
Förderung
