Biogenese und Qualitätskontrolle der Mitochondrien

PD Dr. Dejana Mokranjac

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mokranjac@bio.lmu.de

B02.038

LSM - Graduate School Life Science Munich

Forschung

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Wir sind fasziniert von Mitochondrien und insbesondere davon, wie sie entstehen und erhalten bleiben. Mitochondrien verfügen über ein eigenes Genom und einen vollständigen Apparat zu dessen Expression; dieses Genom kodiert jedoch nur für eine Handvoll mitochondrialer Proteine. Die überwiegende Mehrheit der über 1000 verschiedenen mitochondrialen Proteine wird im Zellkern kodiert, auf zytosolischen Ribosomen als Vorläuferproteine mit spezifischen Zielsignalen synthetisiert und anschließend in die Organelle importiert. Etwa 60 % der mitochondrialen Proteine werden mit N-terminalen, positiv geladenen Verlängerungen, sogenannten Presequenzen, synthetisiert und mit Hilfe der TOM- und TIM23-Komplexe in der äußeren bzw. inneren Membran entlang des sogenannten Presequenz-Weges in die Mitochondrien transportiert. Dieser Weg ist nicht nur für die Biogenese der Mitochondrien unerlässlich, sondern wird von den Zellen auch als sensitiver Indikator für die Funktionsfähigkeit ihrer Mitochondrien genutzt. Der Großteil unserer Forschung konzentriert sich auf die folgenden Fragen:
1. Wie arbeiten die TOM- und TIM23-Komplexe bei der Translokation von Proteinen zusammen?
2. Wie schafft es der TIM23-Komplex, einige Proteine durch die Innenmembran zu transportieren und andere in diese einzufügen?
3. Wie wandelt der TIM23-Komplex die Energie der ATP-Hydrolyse in einen unidirektionalen Transport von Proteinen in die Mitochondrien um?
4. Wie nutzen Zellen den Presequenz-Signalweg, um die Funktionsfähigkeit ihrer Mitochondrien zu erfassen?

Manchmal führen uns unsere Experimente in unerwartete Bereiche, die wir nie geplant hatten, aber wir bleiben neugierig und offen dafür, neue Wege zu erkunden. So haben wir kürzlich einen neuen Weg für die Bildung von Disulfidbrücken in Proteinen der inneren Membran entdeckt und begonnen, die Assemblierungswege einiger Komplexe in der inneren Mitochondrienmembran zu untersuchen. Das ist das Schöne an der Grundlagenforschung – man weiß nie, wohin einen das nächste Experiment führen wird!

Methoden und Ansätze

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Wir verbinden Biochemie mit Zellbiologie und Hefegenetik und greifen häufig auch auf Strukturbiologie und Biophysik zurück, um die molekularen Mechanismen der Biogenese und Qualitätskontrolle von Mitochondrien aufzuklären und zu untersuchen, wie diese in die Zellphysiologie eingebunden ist.

Schlüsselpublikationen

Bertram N, Izawa T, Thoma F, Schwenkert S, Duvezin-Caubet S, Park SH, Wagener N, Devin A, Osman C, Neupert W, Mokranjac D. (2025) Delayed protein translocation protects mitochondria against toxic CAT-tailed proteins. Mol. Cell 85: 4082–4092. doi: 10.1016/j.molcel.2025.09.030.

Badrie S, Hell K, Mokranjac D. (2025) Dbi1 is an oxidoreductase and an assembly chaperone for mitochondrial inner membrane proteins. EMBO Rep. 26(4):911-928. doi: 10.1038/s44319-024-00349-6.

Genge MG, Roy Chowdhury S, Dohnálek V, Yunoki K, Hirashima T, Endo T, Doležal P, Mokranjac D. (2023) Two domains of Tim50 coordinate translocation of proteins across the two mitochondrial membranes. Life Sci. Alliance 6(12):e202302122. doi: 10.26508/lsa.202302122.

Mapa K, Sikor M, Kudryavtsev V, Waegemann K, Kalinin S, Seidel CAM, Neupert W, Lamb D, Mokranjac D. (2010) The conformational dynamics of the mitochondrial Hsp70 chaperone. Mol. Cell 38: 89-100. doi: 10.1016/j.molcel.2010.03.010.

Popov-Čeleketić D, Mapa K, Neupert W, Mokranjac D. (2008) Active remodeling of the TIM23 complex during translocation of preprotein into mitochondria. EMBO J. 27(10): 1469-1480. doi: 10.1038/emboj.2008.79.

The complete list of our publications can be found at https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=mokranjac+d&sort=date&size=100

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